Аннотация
Цель исследования – сравнение особенностей течения и исходов саркомерной и РАС-ассоциированной гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) у детей с дебютом на 1-м году жизни.
Материал и методы. По результатам генетического исследования отобраны 36 пациентов с мутациями в генах саркомерных белков и RAS-MAPK сигнального пути. В данных группах проведен сравнительный анализ клинического статуса, лабораторно- инструментальных данных, а также исходов. Разница между группами оценивалась с помощью методов биомедицинской статистики.
Результаты. У 17 (47%) пациентов наблюдались мутации в генах саркомерных белков, у 19 (53%) – в RAS-MAPK сигнального пути. Среди саркомерных мутаций в данной возрастной группе преобладали мутации в гене MYH7 (58,8%, n = 10), а в группе РАС- ассоциированной ГКМП – PTPN11 (42,11%, n = 8) и RAF1 (42,11%, n = 8). У детей с РАСопатиями наблюдалась высокая частота встречаемости врожденных пороков развития органов и систем, а также ВПС (p < 0,05). Бивентрикулярная форма ГКМП выявлена у 14 (38,9%) детей, обструктивная форма – у 17 (47,2%) пациентов. Общая выживаемость на сегодняшний момент (средняя длительность наблюдения 10 [6,0; 20,0] лет) составляет 83,3% (n = 30). Зарегистрировано 6 летальных исходов (по 3 в каждой группе). Общая выживаемость к 5 годам жизни среди всех детей составила 91,7% [95% ДИ 96,4–87,1%], к 10 годам жизни – 88,6% [95% ДИ 93,9–83,2%]. Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор был установлен 4 (23,5%) детям только с саркомерной ГКМП. Миоэктомия проведена 9 (25%) пациентам.
Заключение. Течение ГКМП у детей с дебютом до года характеризуется высокой летальностью. Дети с РАСопатиями представляют особую группу риска в раннем возрасте.
Литература
- Lipshultz S.E., Sleeper L.A., Towbin J.A., Lowe A.M., Orav E.J., Cox G.F. et al. The incidence of pediatric cardiomyopathy in two regions of the United States. N. Engl. J. Med. 2003; 348 (17): 1647–1655. DOI: 10.1056/NEJMoa021715
- Karim S., Chahal C.A.A., Sherif A.A., Khanji M.Y., Scott C.G., Chamberlain A.M. et al. Re-evaluating the incidence and prevalence of clinical hypertrophic cardiomyopathy: An Epidemiological Study of Olmsted County, Minnesota. Mayo Clin Proc. 2024; 99 (3): 362–374. DOI: 10.1016/j.mayocp.2023.09.009
- Marston N.A., Han L., Olivotto I., Day S.M., Ashley E.A., Michels M. et al. Clinical characteristics and outcomes in childhood-onset hypertrophic cardiomyopathy. Eur. Heart J. 2021; 42 (20): 1988–1996. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab148
- Norrish G., Kolt G., Cervi E., Field E., Dady K., Ziółkowska L. et al. Clinical presentation and long-term outcomes of infantile hypertrophic cardiomyopathy: a European multicentre study. ESC Heart Fail. 2021; 8 (6): 5057–5067. DOI: 10.1002/ehf2.13573
- Chan W., Yang S., Wang J., Tong S., Lin M., Lu P. et al. Clinical characteristics and survival of children with hypertrophic cardiomyopathy in China: a multicentre retrospective cohort study. EClinicalMedicine. 2022; 49: 101466. DOI: 10.1016/j.eclinm.2022.101466
- Limongelli G., Monda E., Tramonte S., Gragnano F., Masarone D., Frisso G. et al. Prevalence and clinical significance of red flags in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Int. J. Cardiol. 2020; 299: 186–191. DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.06.073
- Stegeman R., Paauw N.D., de Graaf R., van Loon R.L.E., Termote J.U.M., Breur J.M.P.J. The etiology of cardiac hypertrophy in infants. Sci Rep. 2021; 11 (1): 10626. DOI: 10.1038/s41598-021-90128-3
- Boleti O., Norrish G., Field E., Dady K., Summers K., Nepali G. et al. Natural history and outcomes in paediat- ric RASopathy-associated hypertrophic cardiomyopathy. ESC Heart Fail. 2024; 11 (2): 923–936. DOI: 10.1002/ehf2.14637
- Chen H., Li X., Liu X., Wang J., Zhang Z., Wu J. et al. Clinical and mutation profile of pediatric patients with RASopathy-associated hypertrophic cardiomyopathy: results from a Chinese cohort. Orphanet J. Rare Dis. 2019; 14 (1): 29. DOI: 10.1186/s13023-019-1010-z
- Kauffman H., Ahrens-Nicklas R.C., Calderon-Anyosa R.J.C., Ritter A.L., Lin K.Y., Rossano J.W. et al. Genotype-phenotype association by echocardiography offers incremental value in patients with Noonan Syndrome with multiple lentigines. Pediatr. Res. 2021; 90 (2): 444–451. DOI: 10.1038/s41390-020-01292-7
- Lioncino M., Monda E., Verrillo F., Moscarella E., Calcagni G., Drago F. et al. Hypertrophic cardiomyopathy in RASopathies: diagnosis, clinical characteristics, prognostic implications, and management. Heart Fail. Clin. 2022; 18 (1): 19–29. DOI: 10.1016/j.hfc.2021.07.004
- Kaski J.P., Syrris P., Esteban M.T., Jenkins S., Pantazis A., Deanfield J.E. et al. Prevalence of sarcomere protein gene mutations in preadolescent children with hypertrophic cardiomyopathy. Circ. Cardiovasc. Genet. 2009; 2 (5): 436–441. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.108.821314
- Field E., Lopes L.R., Dady K., Kaski J.P. Early Childhood-onset hypertrophic cardiomyopathy in a family with an in-frame MYH7 deletion. Circ. Genom. Precis. Med. 2022; 15 (4): e003667. DOI: 10.1161/CIRCGEN.121.003667
- Kadirrajah V., Acquaah V., Norrish G., Field E., Dady K., Cervi E. et al. Clinical characterisation of hypertrophic cardiomyopathy caused by MYH7 gene variants in children. Eur. Heart J. 2021; 42 (1). DOI: 10.1093/eurheartj/ehab724.1774
- Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015; 17 (5): 405–424. DOI: 10.1038/gim.2015.30
- Monda E., Prosnitz A., Aiello R., Lioncino M., Norrish G., Caiazza M. et al. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy in Noonan Syndrome with multiple lentigines. Circ. Genom. Precis. Med. 2023; 16 (4): 350–358. DOI: 10.1161/CIRCGEN.122.003861
- Calcagni G., Adorisio R., Martinelli S., Grutter G., Baban A., Versacci P. et al. Clinical presentation and natural history of hypertrophic cardiomyopathy in RASopathies. Heart Fail. Clin. 2018; 14 (2): 225–235. DOI: 10.1016/j.hfc.2017.12.005
- Faienza M.F., Meliota G., Mentino D., Ficarella R., Gentile M., Vairo U. et al. Cardiac phenotype and gene mutations in RASopathies. Genes (Basel). 2024; 15 (8): 1015. DOI: 10.3390/genes15081015
- Calcagni G., Limongelli G., D'Ambrosio A., Gesualdo F., Digilio M.C., Baban A. et al. Cardiac defects, morbidity and mortality in patients affected by RASopathies. CARNET study results. Int. J. Cardiol. 2017; 245: 92–98. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.07.068
- Zenker M. Clinical overview on RASopathies. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2022; 190 (4): 414–424. DOI: 10.1002/ajmg.c.32015
- Gazzin A., Fornari F., Niceta M., Leoni C., Dentici M.L., Carli D. et al. Defining the variant-phenotype correlation in patients affected by Noonan syndrome with the RAF1:c.770C>T p.(Ser257Leu) variant. Eur. J. Hum. Genet. 2024; 32 (8): 964–971. DOI: 10.1038/s41431-024- 01643-6
- Cerrato F., Pacileo G., Limongelli G., Gagliardi M.G., Santoro G., Digilio M.C. et al. A standard echocardiographic and tissue Doppler study of morphological and functional findings in children with hypertrophic cardiomyopathy compared to those with left ventricular hypertrophy in the setting of Noonan and LEOPARD syndromes. Cardiol. Young. 2008; 18 (6): 575–580. DOI: 10.1017/S104795110800320X
- Naneishvili T., Yuan M., Mansour M., Moody W.E., Steeds R.P. Dysplastic mitral valve in Costello Syndrome. JACC Case Rep. 2024; 29 (14): 102408. DOI: 10.1016/j.jaccas.2024.102408
- Marino B., Gagliardi M.G., Digilio M.C., Polletta B., Grazioli S., Agostino D. et al. Noonan syndrome: structural abnormalities of the mitral valve causing subaortic obstruction. Eur. J. Pediatr. 1995; 154 (12): 949–952. DOI: 10.1007/BF01958636
- Zhang N., Chen L., Zhang J. Septal myectomy for severe neonatal hypertrophic cardiomyopathy caused by PTPN11 gene mutation: a case report. Biomed. J. Sci. Tech. Res. 2019; 4: 1–3. DOI: 10.26717/BJSTR.2019.21.003544
- Faienza M.F., Giordani L., Ferraris M., Bona G., Cavallo L. PTPN11 gene mutation and severe neonatal hypertrophic cardiomyopathy: what is the link? Pediatr. Cardiol. 2009; 30 (7): 1012–1015. DOI: 10.1007/s00246-009-9473-7
- Liu S., Zhao Y., Mo H., Hua X., Chen X., Wang W. et al. Genetic variations in PTPN11 lead to a recurrent left ventricular outflow tract obstruction phenotype in childhood hypertrophic cardiomyopathy. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2024; 169 (1): 197–207. DOI: 10.1016/j. jtcvs.2024.06.012
- Nguyen S.N., Chung M.M., Vinogradsky A.V., Richmond M.E., Zuckerman W.A., Goldstone A.B. et al. Long-term outcomes of surgery for obstructive hypertrophic cardiomyopathy in a pediatric cohort. JTCVS Open. 2023; 16: 726–738. DOI: 10.1016/j.xjon.2023.09.032
- Kaltenecker E., Schleihauf J., Meierhofer C., Shehu N., Mkrtchyan N., Hager A. et al. Long-term outcomes of childhood onset Noonan compared to sarcomere hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovasc. Diagn. Ther. 2019; 9 (Suppl. 2): S299–S309. DOI: 10.21037/cdt.2019.05.01
Об авторах
- Фетисова Светлана Григорьевна, мл. науч. сотр., врач – детский кардиолог; ORCID
- Мельник Олеся Владимировна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр.; ORCID
- Ситникова Ксения Алексеевна, ординатор; ORCID
- Фомичева Юлия Васильевна, врач – лабораторный генетик; ORCID
- Сокольникова Полина Сергеевна, врач – лабораторный генетик; ORCID
- Вершинина Татьяна Леонидовна, заведующая отделением детской кардиологии и медицинской реабилитации; ORCID
- Федорова Ольга Викторовна, руководитель группы сопровождения грантовых конкурсов; ORCID
- Первунина Татьяна Михайловна, д-р мед. наук, директор Института перинатологии и педиатрии, заведующая кафедрой перинатологии и педиатрии Института медицинского образования; ORCID
- Костарева Анна Александровна, д-р мед. наук, директор Института молекулярной биологии и генетики, доцент кафедры внутренних болезней Института медицинского образования; ORCID
- Васичкина Елена Сергеевна, д-р мед. наук, гл. науч. сотр., руководитель Научно-исследовательского центра неизвестных, редких и генетически обусловленных заболеваний, профессор кафедры перинатологии и педиатрии Института медицинского образования; ORCID
