Аннотация
Мутации в генах сигнального пути RAS/MAPK формируют большую группу клинически и генетически перекрывающихся синдромов, в структуру которых входят заболевания сердечно-сосудистой системы. Спектр сердечно-сосудистых аномалий включает различные врожденные пороки сердца (ВПС), кардиомиопатии (КМП), преимущественно с гипертрофическим фенотипом ремоделирования (ГКМП), и нарушения сердечного ритма. Около 20% всех случаев ГКМП у детей приходится на RAS-патии, из которых 42% – дети первого года жизни.
Цель – определить молекулярно-генетические причины и клинические исходы ГКМП у детей с RAS-патиями.
Материал и методы. Включено 64 ребенка с различными вариантами RAS-патий в возрасте от 1 мес до 17 лет 11 мес, проходивших обследование и лечение в ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России с 2012 г. по 2021 г.
Результаты. ГКМП в структуре RAS-патий была диагностирована у 46 (72%) обследованных нами детей. Заболевание было обусловлено нуклеотидными вариантами в генах PTPN11 (n = 16), RAF1 (n = 13), RIT1 (n = 8), BRAF (n = 3), LZTR1 (n = 2), SOS1 (n = 2), SOS2 (n = 1) и SHOC2 (n = 1). Обструктивная форма ГКМП выявлена у 32 детей. Средний возраст при постановке диагноза ГКМП составил 13,5 мес и 57,4 мес на момент верификации синдрома. Выявлено 6 новых нуклеотидных вариантов в генах RAS/MAPK пути. Наиболее частым вариантом у пациентов с ГКМП является миссенс-мутация c.770C>T, p.S257L в экзоне 7 гена RAF1. Септальная миоэктомия проведена 5 пациентам с вариантами в гене PTPN11, 3 – в гене RAF1, 1 – в гене SOS1, 2 пациентам с биаллельными мутациями в гене LZTR1.
Заключение. Наличие ГКМП значительно влияет на прогноз у данной категории пациентов, которым зачастую требуется раннее оперативное вмешательство по причине большого количества обструктивных форм и высокой распространенности сопутствующих ВПС.
Литература
- Wright E.M., Kerr B. RAS-MAPK pathway disorders: important causes of congenital heart disease, feeding difficulties, developmental delay and short stature. Arch. Dis. Child. 2010; 95 (9): 724–30. DOI: 10.1136/adc.2009.160069
- Noonan J.A. Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with associated congenital heart disease. Am. J. Dis. Child. 1968; 116 (4): 373–80. DOI: 10.1001/archpedi.1968.02100020377005
- Mendez H.M., Opitz J.M. Noonan syndrome: a review. Am. J. Med. Genet. 1985; 21 (3): 493–506. DOI: 10.1002/ajmg. 1320210312
- Kruszka P., Porras A.R., Addissie Y.A., Moresco A., Medrano S., Mok G.T.K. Noonan syndrome in diverse populations. Am. J. Med. Genet A. 2017; 173 (9): 2323–34. DOI: 10.1002/ajmg.a.38362
- Tartaglia M., Gelb B.D., Zenker M. Noonan syndrome and clinically related disorders. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 25 (1): 161–79. DOI: 10.1016/j.beem.2010.09.002
- Ueda K., Yaoita M., Niihori T., Aoki Y., Okamoto N. Craniosynostosis in patients with RASopathies: Accumulating clinical evidence for expanding the phenotype. Am. J. Med. Genet. A. 2017; 173 (9): 2346–52. DOI: 10.1002/ajmg.a.38337
- Roelofs R.L., Janssen N., Wingbermühle E., Kessels R.P., Egger J.I. Intellectual development in Noonan syndrome: a longitudinal study. Brain Behav. 2016; 6 (7): e00479. DOI: 10.1002/brb3.479
- Parada L.F., Tabin C.J., Shih C., Weinberg R.A., Human EJ bladder carcinoma oncogene is homologue of Harvey sarcoma virus ras gene. Nature. 1982; 297 (5866): 474–8. DOI: 10.1038/297474a0
- Norrish G., Field E., Mcleod K., Ilina M., Stuart G., Bhole V. et al. Clinical presentation and survival of childhood hypertrophic cardiomyopathy: a retrospective study in United Kingdom. Eur. Heart J. 2019; 40 (12): 986–93. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy798
- Chistiakov D.A., Savost'anov K.V., Kuzenkova L.M., Gevorkyan A.K., Pushkov A.A., Nikitin A.G. et al. Molecular characteristics of patients with glycosaminoglycan storage disorders in Russia. Clin. Chim. Acta. 2014; 436: 112–20. DOI: 10.1016/j.cca.2014.05.010
- Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Бушуева Т.В., Вишнёва Е.А., Глоба О.В. и др. Метилмалоновая ацидурия у детей: клинические рекомендации. Педиатрическая фармакология. 2017; 14 (4): 258–71. DOI: 10.15690/pf.v14i4.1757
- Кузенкова Л.М., Намазова-Баранова Л.С., Подклетнова Т.В., Геворкян А.К., Вашакмадзе Н.Д., Савостьянов К.В. и др. Болезнь Фабри: особенности заболевания у детей и подростков. Вопросы современной педиатрии. 2015; 14 (3): 341–8. DOI: 10.15690/vsp.v14i3.1369
- Журкова Н.В., Вашакмадзе Н.Д., Зимина Е.П., Суханова Н.В., Коталевская Ю.Ю., Пушков А.А. и др. GM1-ганглиозидоз, тип 1 в практике педиатра. Педиатрия и детская хирургия. 2020; 2 (100): 44–51.
- Гандаева Л.А., Басаргина Е.Н., Жарова О.П., Зубкова К.А., Пушков А.А., Каверина В.Г. и др. Болезнь Данона у детей: взгляд детского кардиолога. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021; 66 (3): 110–7. DOI: 10.21508/1027-4065-2021-66-3-110-117
- Журкова Н.В., Вашакмадзе Н.Д., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Нестеров А.Н., Намазова-Баранова Л.С. Недостаточность комплекса V дыхательной цепи митохондрий, тип 2 (АТФ-синтазы), обусловленная мутациями в гене TMEM70: первое в России клиническое описание. Педиатрическая фармакология. 2018; 15 (2): 175–8. DOI: 10.15690/pf.v15i2.1874
- Кулебина Е.А., Сурков А.Н., Потапов А.С., Анушенко А.О., Мовсисян Г.Б., Бессонов Е.Е. и др. Диагностика и лечение дефицита 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью у ребенка 8 месяцев. Российский педиатрический журнал. 2020; 23 (4): 274–9. DOI: 10.18821/1560-9561-2020-23-4-274-279
- Полякова C.B., Савостьянов К.В., Пушков А.А. Наследственная тирозинемия 1-го типа: что нужно знать педиатрам. Практика педиатра. 2014; 1: 4–16.
- Gelb B.D., Roberts A.E., Tartaglia M. Cardiomyopathies in Noonan syndrome and the other RASopathies. Prog. Pediatr. Cardiol. 2015; 39 (1): 13–9. DOI: 10.1016/j.ppedcard.2015.01.002
- Nishikawa T., Ishiyama S., Shimojo T., Takeda K., Kasajima T., Momma K. Hypertrophic cardiomyopathy in Noonan syndrome. Acta Paediatr. Jpn. 1996; 38 (1): 91–8. DOI: 10.1111/j.1442-200x.1996.tb03445.x
- Hickey E.J., Mehta R., Elmi M., Asoh K., McCrindle B.W., Williams W.G. et al. Survival implications: hypertrophic cardiomyopathy in Noonan syndrome. Congenit. Heart Dis. 2011; 6 (1): 41–7. DOI: 10.1111/j.1747-0803.2010.00465.x
- Wilkinson J.D., Lowe A.M., Salbert B.A., Sleeper L.A., Colan S.D., Cox G.F. et al. Outcomes in children with Noonan syndrome and hypertrophic cardiomyopathy: a study from the Pediatric Cardiomyopathy Registry. Am. Heart J. 2012; 164 (3): 442–8. DOI: 10.1016/j.ahj.2012.04.018
- Ramond F., Duband S., Croisille P., Cavé H., Teyssier G., Adouard V., Touraine R. Expanding the cardiac spectrum of Noonan syndrome with RIT1 variant: Left main coronary artery atresia causing sudden death. Eur. J. Med. Genet. 2017; 60 (6): 299–302. DOI: 10.1016/j.ejmg.2017.03.009
- Aoki Y., Niihori T, Inoue S, Matsubara Y. Recent advances in RASopathies. J. Hum. Genet. 2016; 61 (1): 33–9. DOI: 10.1038/jhg.2015.114
- Савостьянов К.В., Намазова-Баранова Л.С., Басаргина Е.Н., Вашакмадзе Н.Д., Журкова Н.В., Пушков А.А. и др. Новые варианты генома российских детей с генетически обусловленными кардиомиопатиями, выявленные методом массового параллельного секвенирования. Вестник Российской академии медицинских наук. 2017; 72 (4): 242–53. DOI: 10.15690/vramn872
- Human Gene Mutation Database (HGMD). Available at: http://www.hgmd.cf.ac.uk
- Ommen S.R., Mital S., Burke M.A., Day S.M., Deswal A., Elliott P. et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the diagnosis and treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2020; 142 (25): e558–e631. DOI: 10.1161/CIR. 0000000000000937
- Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., Borggrefe M., Cecchi F., Charron P. et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2014; 35 (39): 2733–79. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu284
- Журкова Н.В., Гандаева Л.А., Пушков А.А., Басаргина Е.Н., Пахомов А.В., Труфанов С.К. и др. Спектр заболеваний из группы RAS-патий в многопрофильном педиатрическом стационаре. Медицинская генетика. 2020; 19 (8): 21–3.
- Lin A.E., Basson C.T., Goldmuntz E., Magoulas P.L., McDermott D.A., McDonald-McGinn D.M. et al. Adults with genetic syndromes and cardiovascular abnormalities: clinical history and management. Genet. Med. 2008; 10 (7): 469–94. DOI: 10.1097/gim.0b013e3181772111
- Cornwall J.W., Green R.S., Nielsen J.C., Gelb B.D. Frequency of aortic dilation in Noonan syndrome. Am. J. Cardiol. 2014; 113 (2): 368–71. DOI: 10.1016/j.amjcard.2013.09.034
- Management of Noonan Syndrome. A Clinical Guideline. Noonan Syndrome Guideline Development Group. https://rasopathiesnet.org/wp-content/uploads/2014/01/265_Noonan_Guidelines.pdf
- Shaw A.C., Kalidas K., Crosby A.H., Jeffery S., Patton M.A. The natural history of Noonan syndrome: a long-term follow-up study. Arch. Dis. Child. 2007; 92 (2): 128–32. DOI: 10.1136/adc.2006.104547
- Thompson D., Patrick-Esteve J., Surcouf J.W., Rivera D., Castellanos B., Desai P. et al. RAF1 variants causing biventricular hypertrophic cardiomyopathy in two preterm infants: further phenotypic delineation and review of literature. Clin. Dysmorphol. 2017; 26 (4): 195–9. DOI: 10.1097/MCD. 0000000000000194
- Kouz K., Lissewski C., Spranger S., Mitter D., Riess A., LopezGonzalez V. et al. Genotype and phenotype in patients with Noonan syndrome and a RIT1 mutation. Genet. Med. 2016; 18 (12): 1226–34. DOI: 10.1038/gim.2016.32
Об авторах
- Гандаева Лейла Ахатовна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр., детский кардиолог; ORCID
- Каверина Валентина Геннадьевна, мл. науч. сотр., педиатр; ORCID
- Басаргина Елена Николаевна, д-р мед. наук, профессор, гл. науч. сотр., заведующая отделением; ORCID
- Пушков Александр Алексеевич, канд. биол. наук, вед. науч. сотр.; ORCID
- Савостьянов Кирилл Викторович, д-р биол. наук, руководитель Медико-генетического центра и лаборатории медицинской геномики; ORCID
